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Ce n'est plus un simple espoir, mais un franc succès. Pour la première fois, une maladie grave touchant le cerveau a pu être traitée par une thérapie génique. La progression de cette pathologie, l'adrénoleucodystrophie liée au chromosome X, a été arrêtée chez deux enfants après une autogreffe de cellules souches de la moelle osseuse dans lesquelles un gène correcteur avait été introduit. Les résultats définitifs de cet essai clinique, mené par Nathalie Cartier et Patrick Aubourg (Inserm et Assistance publique-Hôpitaux de Paris), sont publiés dans la revue Science datée du jeudi 5 novembre.
Les leucodystrophies frappent un nouveau-né sur 2000 en France. Ce groupe de maladies a en commun d'affecter les cellules du système nerveux central fabricant la gaine de myéline qui enveloppe les nerfs. Dans l'adrénoleucodystrophie, le chromosome X porte une version mutée du gène ABCD1. Seuls les garçons sont donc atteints de la maladie. Celle-ci évolue progressivement, avec entre l'âge de 5 et 12 ans l'apparition d'anomalies à l'imagerie médicale du cerveau sans signes cliniques. Puis, les manifestations pathologiques apparaissent et le malade devient grabataire, avec une altération de ses fonctions intellectuelles et motrices.

Le professeur Patrick Aubourg, qui avait identifié en 1993 le gène en cause avec le professeur Jean-Louis Mandel, a conçu un essai de thérapie génique, destiné à traiter des patients pour lesquels il n'y avait pas de donneur de moelle osseuse compatible disponible. Cet essai, dont des résultats intermédiaires étaient encourageants (Le Monde du 30 octobre 2007), s'est conclu avec un suivi qui aura duré respectivement vingt-quatre et trentemois pour les deux enfants y ayant participé.

Chez ces deux malades porteurs de la mutation, des cellules souches de la moelle osseuse – capables de donner l'ensemble des lignées cellulaires sanguines – ont été récoltées dans le sang périphérique. Elles ont été mises en présence d'un vecteur lentiviral dérivé du VIH, qui a la particularité de pénétrer dans le noyau des cellules. Ce vecteur portait la bonne version du gène ABCD1. Une fois réinjectées dans le sang des deux enfants, les cellules souches porteuses du gène correcteur ont eu une descendance cellulaire qui s'est retrouvée notamment dans le cerveau. Sur le plan des lésions, le processus de démyélinisation des cellules nerveuses s'est arrêté en un peu plus d'un an. Les fonctions neurologiques et cognitives sont restées stables au cours de la période de suivi, et les résultats sont tout à fait comparables à ceux d'une greffe de moelle osseuse réussie – sans l'inconvénient de l'administration, à vie, d'un traitement antirejet.

Cette étude, qui a mobilisé une large équipe, incluant notamment les professeurs Marina Cavazzana-Calvo et Alain Fischer (Inserm, hôpital Necker, Paris) était financièrement soutenue par l'association européenne contre les leucodystrophies (ELA). Le premier enseignement qui peut en être tiré est la confirmation qu'il est possible, au moyen d'un vecteur lentiviral, de corriger les cellules souches de la moelle osseuse. "Nous avons obtenu une correction importante, de l'ordre de 15 %, souligne le professeur Aubourg. Il faut savoir que dans la thérapie génique des “enfants bulle”, par exemple, le taux de correction est inférieur à 0,01 %. Nous allons travailler pour augmenter le pourcentage de cellules corrigées. Le vecteur lentiviral pourrait être appliqué à d'autres maladies génétiques comme la bêta-thalassémie ou la drépanocytose."

La deuxième leçon est la sécurité d'emploi de cette technique. L'intégration du vecteur lentiviral dans le génome du malade n'allait-elle pas entraîner des effets secondaires ? Les risques étaient limités par le fait que le vecteur était doté d'un dispositif d'auto-inactivation: il s'inactivait une fois intégré et n'a donc pas joué de rôle néfaste. Grâce au travail de Christof Von Kalle (Centre allemand de recherche sur le cancer, Heidelberg), les différents sites d'intégration ont pu être surveillés. "Même si nous nous devons de rester prudents, les résultats sont rassurants sur l'innocuité du vecteur", indique le professeur Aubourg.

Le troisième enseignement, souligné dans un commentaire de Luigi Naldini (San Raffaele Telethon Institute for Gene Therapy, Milan, Italie), publié dans le même numéro de Science, est que ces résultats et d'autres récemment parus vont sans doute redonner un élan à la thérapie génique. Cette approche thérapeutique, après avoir beaucoup promis, n'avait pour l'heure pas répondu aux espoirs placés en elle.
Paul Benkimoun